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Prever a Toxicidade de Químicos a partir da Estrutura Molecular (Tox21)

Conseguimos saber se uma molécula é tóxica só pela sua estrutura? Este projeto constrói e avalia com rigor modelos de machine learning que preveem os resultados de 12 ensaios de toxicidade para cerca de 7 800 químicos. Inclui também uma aplicação que traça o perfil de qualquer molécula.

Os notebooks e o código estão em inglês, para chegar a um público mais alargado.

Dados: Tox21 (EPA, NIH e FDA dos EUA), através do MoleculeNet. Inclui 7 ensaios de recetores nucleares (disrupção hormonal) e 5 de resposta ao stress (danos no ADN, stress oxidativo, danos nas mitocôndrias). Cada resultado é ativo ou inativo. As classes são desequilibradas (3–16% de ativos) e há resultados em falta.

Resumo em linguagem simples: abre o dashboard online (código), uma página de síntese para quem não é técnico, em inglês e português.

Outros projetos: Porque param os ensaios clínicos · Dados da educação em Portugal · Alunos em risco em cursos online

Principais resultados

1. Uma divisão aleatória dos dados dá uma imagem demasiado otimista. Com uma divisão por scaffold, em que as moléculas de teste têm sistemas de anéis que o modelo nunca viu, o ROC-AUC médio é 0,79, contra 0,83 com uma divisão aleatória. A divisão por scaffold é a estimativa honesta para química nova.

   

2. Os descritores da molécula inteira são melhores do que as fingerprints (0,78 contra 0,72). Combinar ambos com um random forest foi o melhor (0,79). O gradient boosting e a regressão logística ficaram atrás.

3. A confiança depende da semelhança. O ROC-AUC é 0,86 para moléculas de teste parecidas com as de treino e 0,72 para o terço menos familiar. Cada previsão deve vir acompanhada de um índice de semelhança.

   

4. O modelo aprende química real.
   • A atividade no “recetor das dioxinas” (AhR) sobe de 1% para 33% com o número de anéis aromáticos.
   • Os fragmentos mais associados à toxicidade mitocondrial são fenóis lipofílicos como o pentaclorofenol, desacopladores clássicos.
5. É útil para definir prioridades. Testar só os 10% de compostos mais bem classificados pelo modelo encontra ativos 4 vezes mais do que ao acaso e recupera cerca de 40% de todos os compostos tóxicos.

Aplicação de perfil de toxicidade

Cola uma SMILES ou escolhe um exemplo, como o bisfenol A, o triclosan ou o benzo[a]pireno. A aplicação mostra:

• a molécula;
• o seu nível de risco previsto em cada um dos 12 ensaios;
• um aviso de fiabilidade, com base na semelhança com os dados de treino;
• a molécula testada mais parecida, com os resultados reais de laboratório.

streamlit run app/app.py

Estrutura

src/featurize.py        descarrega o Tox21; limpa as moléculas; calcula fingerprints de Morgan, descritores RDKit, scaffolds e divisões
src/train_models.py     treina os random forests finais (um por ensaio) usados pela aplicação
src/style.py            estilo comum dos gráficos
notebooks/01_explore_tox21.ipynb      ensaios, desequilíbrio, correlações, relações estrutura–atividade, scaffolds
notebooks/02_predict_toxicity.ipynb   divisão aleatória vs scaffold, comparação de modelos, domínio de aplicabilidade, fragmentos tóxicos, enriquecimento
app/app.py              aplicação Streamlit
figures/                gráficos exportados
toxicity-at-a-glance.html   dashboard em linguagem simples

Como correr

pip install -r requirements.txt
python src/featurize.py        # ~1 minuto
python src/train_models.py     # alguns minutos, só necessário para a aplicação
jupyter notebook notebooks/

Limitações

• Os resultados de ensaios de alto débito têm ruído, e “inativo” num rastreio não prova que um composto é seguro.
• As características 2D ignoram a forma 3D, que é importante na ligação aos recetores.
• Próximos passos: redes neuronais de grafos, aprendizagem multitarefa entre ensaios relacionados e previsão conformal para dar um grau de confiança a cada molécula.

Projeto educativo. As previsões não são uma avaliação de segurança.