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Porque É que os Ensaios Clínicos Terminam Antes do Tempo?

Cerca de 1 em cada 6 ensaios clínicos é interrompido antes do fim previsto. Houve doentes expostos a tratamentos experimentais, gastou-se dinheiro, e a pergunta científica fica muitas vezes sem resposta. Este projeto analisa 46 911 ensaios de fase 2 e 3 do ClinicalTrials.gov para perceber porque param, quais param mais e se é possível prever a interrupção logo no registo.

Os notebooks e o código estão em inglês, para chegar a um público mais alargado.

Dados: API v2 do ClinicalTrials.gov: ensaios de intervenção de fase 2/3 iniciados entre 2008 e 2019, já concluídos ou interrompidos.

Resumo em linguagem simples: abre o dashboard online (código), uma página de síntese para quem não é técnico, em inglês e português.

Outros projetos: Previsão de toxicidade Tox21 · Dados da educação em Portugal · Alunos em risco em cursos online

Principais resultados

  1. A maioria dos ensaios não para porque o medicamento falhou. As razões mais comuns são o recrutamento lento (35% das interrupções), decisões de negócio ou estratégicas (11%) e falta de financiamento (6%). A falta de eficácia (9%) e a segurança (5%) são menos frequentes.

    Razões de interrupção

  2. A indústria e a academia param por razões diferentes.
    • Os ensaios da indústria param por razões de negócio (22%) e falta de eficácia (13%).
    • Os académicos param por recrutamento lento (48%), financiamento (11%) e saída do investigador (6%).
  3. Alguns ensaios param muito mais do que outros.
    • Os ensaios de cancro são os mais interrompidos (25%), os de infeções os menos (10%).
    • Os ensaios abertos e não aleatorizados param mais do que os ocultados e aleatorizados (20–21% contra 13–14%).
    • Critérios de elegibilidade mais longos e restritivos andam a par com mais interrupções (de 11% a 21%).

  4. A interrupção só é moderadamente previsível no registo. Um modelo de gradient boosting testado em ensaios iniciados em 2016–2019 chega a um ROC-AUC de 0,69, ou 0,70 combinado com um modelo de texto. Ainda assim, o décimo de ensaios com maior risco foi interrompido 8 vezes mais do que o décimo com menor risco (39% contra 5%).

    Grupos de risco

  5. Um exemplo clássico de fuga de informação (data leakage). Juntar o número real de doentes inscritos sobe o ROC-AUC para 0,82, mas esse número só se conhece depois do ensaio. Um ensaio que parou cedo inscreveu naturalmente menos doentes.
  6. Os ensaios com um centro nos EUA são mais interrompidos (21% contra 12%). É provavelmente, em parte, um efeito de registo: a lei americana obriga a atualizar o estado do ensaio, enquanto noutros países ensaios parados ficam muitas vezes com estado “desconhecido”.

Estrutura

src/download_data.py     descarrega os ensaios da API do ClinicalTrials.gov (~47 000 registos)
src/build_dataset.py     uma linha por ensaio: desenho, áreas da doença, texto e razões de interrupção agrupadas por regras de palavras-chave
src/style.py             estilo comum dos gráficos
notebooks/01_why_trials_stop.ipynb         razões, e interrupção por fase, promotor, desenho, área da doença e ano
notebooks/02_predict_termination.ipynb     fuga de informação, comparação de modelos, importância das variáveis, modelo de texto, grupos de risco
figures/                 gráficos exportados
trials-at-a-glance.html  dashboard em linguagem simples

Como correr

pip install -r requirements.txt
python src/download_data.py     # alguns minutos, ~185 MB
python src/build_dataset.py
jupyter notebook notebooks/

Limitações